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对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。/ A, V7 z% q7 a3 T7 v- \/ M3 d
由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。1 U* b1 ^; n; B& S
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:* U5 s" b V$ W$ s- ^! C
1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
+ O& |1 p+ o5 t' b' W! ` 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
# G8 M) t! M! T4 n5 c 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。2 W" g2 a$ V* @2 i
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。
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临床前研究的安全资料:
* R, i0 y" }- U5 t 上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
z+ f+ Y$ f, z X8 |: C 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
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临床研究的安全资料:
1 i+ K* {6 g1 r 1. 对肾功能影响
/ j/ X0 k1 S/ J) E8 {* C) U 本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。) V3 U) [; W( W ^$ Y$ P* n# H
2. 对肌酸激酶(CK)影响
3 k" B7 U# m+ W; q. E1 B& b7 ] 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。7 W# o! Q A0 |1 g, R5 a7 \
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
5 R) H1 l0 [( m' _7 `9 l 若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
- c p% v. N9 t5 A3 x 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大
) N6 N F$ U: z1 r 核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。! _* Q9 e6 k% J0 c2 ^: Z
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临床应用中的安全性
5 u" { h; _$ w! {7 K7 b, Q& z 1. 停药后加重
% M2 ?5 B" P3 s7 ?, @ 临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
* ~. Q% s# h. C, Q 2. 病毒变异和耐药
" Z' L6 }: [1 |2 k 长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
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! q0 V( G+ O5 L! t 小结3 v, Z/ M$ r* p' K: A6 F) e
4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。
% K0 i3 W/ d* y* Q3 s' L! e7 c 对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。
/ l3 T- p# {7 k: Z1 Y) w+ d 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
: [+ ^8 p% D) ? H 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。6 Q7 d. |0 O3 P, v2 Z* L
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【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩
' _# p$ ]2 {5 C1 v4 c. Z2 m转自肝宝宝乙肝社区】 |
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