|
对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。- l' `8 U* W3 i. Q2 w5 s
由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
" z4 r8 ?; s# q" P2 X3 P7 Z0 Q治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:
/ W$ f e! A6 L/ H2 p2 D 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
V, U. H( V$ G+ D- ]1 U% O9 ] 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
2 D$ J6 X' b9 g 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。. Q5 T( |6 k5 K
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。' i: V# ^/ g5 k9 @2 x
N: q+ \% |1 A7 x# h
临床前研究的安全资料:2 l& Z8 v8 B& i$ ~1 O
上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
& R2 Z* f* g2 X 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
- M) m+ P7 V' o" O, h
' M: ?. g* K# m6 L 临床研究的安全资料:
9 j1 B$ ?# Z% x" H 1. 对肾功能影响
% W0 ^5 ?5 F) L' [1 w( _ 本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。, k. f- [4 |- \1 t, t
2. 对肌酸激酶(CK)影响9 [; k: m+ `! |
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。, T: p0 y- B1 T2 _
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。7 f# N' r7 \2 M" H7 w
若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
$ t3 R; X4 V5 y4 V1 f( U 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大
; f0 H% g# ]: F* X$ d 核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
" o! E9 J5 N0 c$ }' X+ {: U3 a B Q/ w3 G3 E1 b& Z( \
临床应用中的安全性) [+ r- L3 R4 H0 l! _3 P
1. 停药后加重
; S! H) m" T/ T: H& M 临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
0 w0 \* |, v/ v 2. 病毒变异和耐药% F1 r" X/ H6 N9 D4 q& N
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
/ M/ C# R" C( n5 O
5 q F* a* e# y 小结
t/ ~0 [7 ?3 f. v+ W {* P7 Z 4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。
8 J: q4 W9 z _) I) N! o 对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。4 k" P# g0 y- Q2 u4 B9 `
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。4 _, S, a- ^7 r$ F
临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。0 |6 R5 k) G) o" _( l T( w
' Q, u* u t1 g9 y0 n2 R【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩% O h- p. F* }0 b* I
转自肝宝宝乙肝社区】 |
|