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对抗乙肝死亡，如何安全使用恩替卡韦，拉米夫定，替比夫定？
我国慢性乙肝患者超过3000万人，如果不得到及时有效治疗，可进展为肝硬化、肝癌，严重影响患者生活质量，甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前，核苷(酸)类似物研发的进展较快，国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。# @7 W K3 R1 Z$ v3 {, b
由于慢乙肝治疗具有长期性，因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
$ L4 `, C$ h, R) H) A8 D# i治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制：
4 S7 n! V2 L* |) g) p3 K 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止，每日剂量100 mg。
' F9 n- {/ y. v8 z2 S/ \* M 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用，每日剂量10 mg。
& ~- U/ O( @; Q! O& o; F; P 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成，每日剂量0.5~1 mg。
6 H( K$ n" Q! c! |1 v& u- w 4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制，每日剂量600 mg。
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; s$ L" {6 u7 I 临床前研究的安全资料：7 V& |4 M$ x5 h i1 g/ }
上述4种药物均可通过胎盘，并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害)，只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
: Y0 p& A, { s0 Q 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关，当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。 ) D" r: p ]; j/ z' F! Z! S& }; w
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临床研究的安全资料：4 t0 ]4 i) S& Y) B, V$ w9 g% I
1. 对肾功能影响% u1 O- [: ~# @6 z+ V) x% M9 \
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。/ J6 D+ X5 s: ~0 {+ n& ] h& E
2. 对肌酸激酶(CK)影响/ z5 V" ^7 ?6 a
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象，拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。
- N" Y1 i* C7 [2 q r4 [, L. @ CK升高可有多种原因，包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状，不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。# H0 g0 s* \7 F
若发现CK升高，应首先分析升高原因，注意休息和避免较重的体力劳动，避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测，如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病，但在停药后可恢复正常。+ ]. U9 K) [* h: {/ K; _9 O
3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大$ c8 q+ T& C. x* ?+ h7 |
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时，可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大，并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
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临床应用中的安全性5 V9 T, v& k& g! e* G
1. 停药后加重6 H: k+ E9 U! m3 l ^5 t9 U
临床应用核苷(酸)类似物时，过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重，甚至出现重型肝炎而导致死亡。
9 W6 j: d+ W. L6 p- _0 J 2. 病毒变异和耐药; I+ [: E' v1 A3 T
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异，如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重。
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小结
/ O" Y5 p% W2 L) T: q; b 4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点，留意可能与药物相关的不良反应，及时处理。
6 ?# d9 t8 j! U' r; w& ` 对特殊人群如肾功能不全患者，应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间；对于妊娠妇女，应评估利益和风险，慎重处理。
" f5 R/ ? o# ~! Y+ z 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险，二者联用时应关注患者临床表现，一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
6 j8 f4 r1 r/ G" F( [ 临床前研究发现，恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象，因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时，要求其进行上市后大规模、长期的临床观察，以进一步确认其长期用药安全性。! [' t/ H: S( V9 y. x' j0 o2 I" A6 E" {5 ?
$ x# z1 M* j! H+ x+ _$ a; m【节选自：中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩6 N+ F" n9 n- ^ T8 q
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狗仔卡
发表于 2008-9-14 15:57:52
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