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对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
8 b2 D* U% |, [" s9 p由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。( Z; L w- |/ t1 V
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:
# H7 Z. r- [: A3 J- E 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。) W! V+ W; r: V8 \; C& Z) C5 W
2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
2 h& d; n: T% Q" w 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。: Q% a) h; d& j( H2 q) R5 g6 H
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。
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1 c: O. }( i3 h. v# o3 J 临床前研究的安全资料:
* i* Z) A: q) i/ d 上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
6 [ B+ S7 W; L 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
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临床研究的安全资料:
* h/ m! y$ J4 j2 U 1. 对肾功能影响9 u) G2 [2 C' s/ q* s
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。
* L7 K; J1 Z' ? 2. 对肌酸激酶(CK)影响
6 o& C( R6 A9 J0 @( E1 _9 B; ?' s9 L 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。6 Y6 o! A4 Z& r& K# u! V+ `, N4 {
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
$ P$ Y) d) B9 f2 n* i6 C 若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
s+ G; Q- {, ^1 f- p 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大+ D0 Z0 _4 \3 o$ L
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
* R0 l0 f$ L2 f/ j; Y2 z) F9 y A; ]4 r1 N0 o/ q
临床应用中的安全性
$ k5 z! l& {- B 1. 停药后加重
7 n4 c% D" X. w2 H. d( j 临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。, e. K( M% m8 l; e `; ?
2. 病毒变异和耐药1 k; Q$ C6 `+ G* I$ x/ E
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
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4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。7 `, w& h: M. B$ e
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。$ g$ ^. {: ^# v. ]
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。! m) ^. a! K- ?0 l
临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。
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! H5 c$ e& h' n% G7 v- @* w【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩, ^7 p" a) B5 C, ]9 U7 l
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