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对抗乙肝死亡，如何安全使用恩替卡韦，拉米夫定，替比夫定？
我国慢性乙肝患者超过3000万人，如果不得到及时有效治疗，可进展为肝硬化、肝癌，严重影响患者生活质量，甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前，核苷(酸)类似物研发的进展较快，国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。. v! B5 O7 X- \) m# \" I' i. x
由于慢乙肝治疗具有长期性，因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
1 L" Y; S1 @' w5 p5 Q( x8 K: L治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制：
( j1 S* n% T/ a! }" z 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止，每日剂量100 mg。
7 V, D% q: V1 W 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用，每日剂量10 mg。) r/ I6 {( E) d/ G) v& V1 X" r+ u
3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成，每日剂量0.5~1 mg。
2 I6 }& w6 b9 A8 R% k$ T( c2 d/ q 4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制，每日剂量600 mg。# z3 t0 J! A+ H/ j* q6 y2 u
) B q( _; ~& D5 X. ~1 u- g, I
临床前研究的安全资料：
! o* c z- [: k* `# d% } 上述4种药物均可通过胎盘，并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害)，只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
1 O f# H% M8 a) [5 x5 _% C% J 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关，当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。 ) e+ _; ?) s3 J
! U! R% `! a" b4 i% d' S 临床研究的安全资料：" C; `. Q& {1 a: Z8 i4 _1 ?/ k1 |1 X- ~
1. 对肾功能影响8 T) M, E% x7 I
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。
$ |, O7 D3 ]1 Y; z& t 2. 对肌酸激酶(CK)影响$ d9 [" R0 E- @0 `$ a4 \* E# J
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象，拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。; m' ]# s, G) c! j! U1 H5 S5 Y0 K
CK升高可有多种原因，包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状，不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
`& b/ K- @7 e- o1 Q 若发现CK升高，应首先分析升高原因，注意休息和避免较重的体力劳动，避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测，如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病，但在停药后可恢复正常。" s+ h5 U$ I1 ]- q2 }
3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大; |2 y" }9 e0 _3 S) r3 ^ L9 I
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时，可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大，并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。; W" u* u- {3 T. l( J$ q
( @ E4 d; ~; \6 d1 q 临床应用中的安全性: `, y8 [; h4 s; Y
1. 停药后加重$ d2 u' x$ X; B) E& J5 @
临床应用核苷(酸)类似物时，过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重，甚至出现重型肝炎而导致死亡。
) d7 d+ S2 |" d 2. 病毒变异和耐药* `5 p% |4 O$ R6 |
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异，如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重。
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小结
) R: @, @+ o/ D" j1 \9 Z' F 4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点，留意可能与药物相关的不良反应，及时处理。
7 f C/ T9 j$ f$ e# A7 E, {! ~ 对特殊人群如肾功能不全患者，应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间；对于妊娠妇女，应评估利益和风险，慎重处理。+ K9 |7 {2 [) i7 L0 ~+ n
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险，二者联用时应关注患者临床表现，一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。6 r, e1 M) g; k( ]2 {
临床前研究发现，恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象，因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时，要求其进行上市后大规模、长期的临床观察，以进一步确认其长期用药安全性。3 l7 F! \ E7 S. _/ |' C
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【节选自：中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩; ^: p1 P( R% U( m' X, M* u
转自肝宝宝乙肝社区】 |
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人坛成长的足迹:
狗仔卡
发表于 2008-9-14 15:57:52
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