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恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定如何降低乙肝死亡率?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
3 ?0 J2 }3 v: y, t0 X5 d. x由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
, o4 T% h$ s. S) A% R治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:5 _2 D: z! d5 X6 u8 C8 l
1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。( e2 ]' n- `! l5 l: b- C& t# X
2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
9 o$ Y0 [( A- M( k6 N# L- l 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。3 k( {& F% R% u
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。
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临床前研究的安全资料:3 k' l0 z7 o4 ?# \5 x% N
上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。: w; Z: Y, I4 x- M8 }1 T" G& Y/ B
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
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+ H7 q7 l/ S+ s) P- k0 g 临床研究的安全资料:: Z' i5 ^9 o0 j* C4 |2 t' g
1. 对肾功能影响% u! j) i6 u' \4 D
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。
7 n* ]$ [; |8 y/ r3 F ?7 X 2. 对肌酸激酶(CK)影响
- Z( `6 J5 J$ w+ `0 q 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。3 t7 V8 \3 s6 J _3 x8 A
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
% C* T$ q' d8 o. T" N 若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
d, U! }2 P, t( l8 a8 E+ O7 t 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大/ w U/ R7 I- ^+ }. I
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
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+ l9 ^ K0 l. j1 x8 D3 A 临床应用中的安全性
! Q$ Z! Q7 G' ^3 O( {' E/ A. k 1. 停药后加重4 y, u3 B( ]! ]3 B
临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
( f; W( D' Y! @% { o 2. 病毒变异和耐药
% Z+ g6 b. c5 c- k9 z$ ^& T 长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
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1 @+ E. G, ^$ c" ?% X9 r7 g. w 小结
, c+ O3 f9 j( G( \! l 4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。2 ]+ p8 w; x5 ]- M' Q0 t5 }
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。
, a' T" T7 K" @ 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
" G/ {) q1 G. _ 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。
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k7 n8 z/ G G【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩; U* [% r$ `2 x- s6 S
转自肝宝宝乙肝社区】 |
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