|
恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定如何降低乙肝死亡率?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
7 D7 G/ y$ @0 a, N( L- k+ @& i9 A由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
5 D) H5 I: \0 W* {治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:" L3 _6 A7 e3 t2 i
1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
3 [' ?* H' y# Y9 ` 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。5 n* f# P8 v4 R7 r _& q, f
3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。
, T* d" z6 G- D7 l% y 4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。
e, H8 r7 T" ?, i7 U& o( i# j4 j- o p0 M
临床前研究的安全资料:
: _) c. @- v5 \# W8 ] 上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。
; o6 ^/ G. F& N& B0 w3 ]- \ 核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
8 o1 }; ~# l$ T$ Y, o/ s& z
; k% b7 [/ Y+ U" {; x 临床研究的安全资料:
4 \+ L1 [% G0 l( b( j% s; M 1. 对肾功能影响
9 J; x' h2 Q2 H5 r4 [( C 本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。" w- O8 t8 o. y
2. 对肌酸激酶(CK)影响
) x% d/ n# V4 I! V" S 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。
K0 Z8 h# V9 U# h" u; R6 d+ d+ B) A# O CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。7 J, B, D( |! G* g; F( b
若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
: A( V: |( d( E3 \0 x6 A 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大6 \0 `9 C: t- r: g# y- y$ O/ e
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。; h) ]6 p. M9 J4 i7 f6 D
0 `& i9 g6 Z5 I1 t$ U- ]) y- f7 R
临床应用中的安全性 Y. A$ U; T, o; h/ M! v
1. 停药后加重# P9 d2 z0 B/ {; {! r( L! X6 w& h! J
临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。, A2 Z8 t2 K" M6 f4 } N) q
2. 病毒变异和耐药+ O/ U& e- Z4 m3 o& ?* N
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。 ( D: q/ B' O" ~7 ?
) C: `$ v) i- I2 ^5 ]3 b
小结
9 R# }) J8 ^5 I. Z: | j 4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。
, ~- ]( t3 G) i/ D: l4 z 对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。! @5 g+ y1 `( E
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
, ?3 w2 H! W4 W. l 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。% |4 d; o- q5 H
. |2 Z# k: A! o) N2 c" G$ z5 V
【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩( U5 \. x% ?% ^- t# A; r1 m
转自肝宝宝乙肝社区】 |
|