|
|
恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定如何降低乙肝死亡率?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
& |2 E! P0 _, R由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。$ t o! o7 Y6 k d# M/ S
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:
+ c0 B! W5 J2 j0 k" c 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
: k7 I8 ]9 r. K4 h, L. Y 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
% m- O9 J. M5 x 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。
4 I3 ^: @% D4 Y% u7 _/ ^6 X 4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。: {. I6 a, S' P
# l- Y0 E; j- j) f) a7 r- R% w7 `/ ~5 ^
临床前研究的安全资料:2 E/ z" J9 t* d& r9 g
上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。$ W u7 [; h2 k" n1 `
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。 9 \, G" A: V& y1 b6 c- R" W3 {% P D5 v
/ Z1 Z. |3 U6 r7 |" K 临床研究的安全资料:% ~. o; _+ i* R$ A5 X8 _
1. 对肾功能影响
1 B; L0 i8 P2 l ?7 R 本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。# x7 u, I! k$ c1 A
2. 对肌酸激酶(CK)影响
; U# [& q2 W) ]8 p 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。/ T" r! r( Y( n ^* J5 c% s. P
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。" O- ^: Q% _( d
若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
$ T6 ?1 Y/ w! Y6 k 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大+ G( {9 V f/ U9 O! E/ z% I+ k
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
: b/ U( k1 C! p, {, V# g
# m" D, E( z: A, h 临床应用中的安全性
4 m3 l3 z+ D9 I$ Y% s7 I4 f# \9 o+ q 1. 停药后加重
6 C! T( c# Q& v- J 临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
& w' ]- U3 {9 y7 {8 W# [, \ 2. 病毒变异和耐药 Z2 P" d9 \, q( C0 H
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。 & e) s- C& ?/ I# m/ J
( `8 o/ r& O s1 x, S. x5 ^
小结% p, {# U s$ N$ G. I, P* l
4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。7 M3 w; _+ d0 j' W, I7 S$ X/ \3 Q( W
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。
8 ~* M6 g) x3 D M- w 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
) O5 v* y+ j( d; ` 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。- M# s' p* e7 y, T
' U8 U& N k# T6 Q【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩
G3 c2 b3 T0 Q% y$ W转自肝宝宝乙肝社区】 |
|