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合理使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定降低死亡
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
0 i2 a3 D* a; j: N. j/ B由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。
& }3 s$ Q& `2 H/ i* b7 J) Q治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:
1 H2 b) O: s, k 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。$ [ V* V4 h" R- d, m
2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
: B2 Y5 \, y$ k' z) |8 f4 u 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。
& Q* ~5 X, C9 S- b 4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。$ _- q# { _2 ?" D. D( m* ~
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临床前研究的安全资料:
& d/ S, p& q5 C: a0 T8 h0 s6 P+ T; B G 上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。5 m& w; @7 ]( z6 K8 z" H( t& l& j6 R
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。 : {2 [+ K5 w1 d) o
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临床研究的安全资料:* b- G! u* \4 z1 i. V. a n$ L/ u, \
1. 对肾功能影响% a$ U6 e+ a; f4 O- \7 Q
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。. u6 e& w5 K: e, n0 m
2. 对肌酸激酶(CK)影响" p9 m7 ^6 v; V6 J9 c, M
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。
7 _' e0 ]6 b' a CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。7 J/ t+ P5 |9 Y$ H7 i
若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。" ] \4 ?- i! N7 d
3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大# G+ {$ y4 L$ K9 @, I! |2 T
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。' ]0 `9 B3 a$ i; a9 E7 B8 k' N
1 U' Z# l1 H( U S* U9 s) r4 _' K: m 临床应用中的安全性8 P% q, l- Q( K' u. ~
1. 停药后加重+ \% u1 i' ~5 Z# R: q
临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
' _; e5 d; P2 N5 S. c1 z 2. 病毒变异和耐药
, F" y; M8 t# T& G) C2 O 长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
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: ]) C$ e# C8 V( T) b* Z( Y 小结0 J B2 B3 i H4 V5 u- v
4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。9 F9 _, P* f( v, c& Y6 T' r. e
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。
, X8 q% [! T, |9 j9 U 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
& X0 Q- t, B" s 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。
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) N* L/ Z( k) l# A/ |' j! H- F: Z【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩
, i3 Q7 M8 i, J. f. r转自肝宝宝乙肝社区】 |
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