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对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。) R5 s3 e5 B/ T6 r4 G2 M4 w 
由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。 
; x0 v. R4 h9 y- \' ^9 `8 Z治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:- e6 |' k. j+ q2 Y, G 
    1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。( C! R# C5 s; s$ d" _: d 
    2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。 
8 P" R. G8 b3 b2 D: }$ n2 o5 p9 t    3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。/ F0 ~$ t% c( A1 L  @ 
    4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。 
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    临床前研究的安全资料:& ]$ I" V/ e& ?" C, \ 
    上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。 
% \4 T# l( W$ F* k& k9 V    核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。  
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    临床研究的安全资料:$ i' _# u# k1 _( B, T 
    1. 对肾功能影响 
" r3 u- I0 V* w* J, a5 \# ^    本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。 
$ v8 A7 k! o+ m' P; Y1 J    2. 对肌酸激酶(CK)影响 
% A5 B/ {1 E+ R+ L5 h' `& r0 _    核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。 
7 H+ \" A2 M2 d  e    CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。: Z% ]" h% U% Q 
    若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。7 }% n% h9 X( L" e, O/ ^  }( [. z2 | 
    3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大% }7 i8 B3 [, X/ M" {4 m, z3 _& a+ y 
    核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。: Q  `2 s2 b4 q! G3 W 
 
* r/ |: c& v# H7 O    临床应用中的安全性* r) @) O, V# X0 Z, U+ K 
    1. 停药后加重& K' P: j' }2 ~1 [5 ] 
    临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。2 l) s/ }& h0 C. P- \; F3 v 
    2. 病毒变异和耐药( ?6 x: V( Z  C  Z* F 
    长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。    
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    小结2 x- h; x0 p$ Z 
    4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。3 D. g, I3 B: S' ~  n 
    对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。 
8 E2 ]  ]5 P6 w/ v0 M6 O7 d    当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。 
- n- g& G! D$ o* ?9 \7 `    临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。, x$ R  w( g  x% Q; P% j 
 
, Y  ^1 Y- b- w! o【节选自:中国医学论坛报  北京大学第一医院  于岩岩7 V; r& p+ l! A8 n- b 
转自肝宝宝乙肝社区】 |   
 
 
 
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