|
对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。
4 H5 p: h; G& h. t0 D: \; ^由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。0 g, K) g/ x9 ]5 Y
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:, g, `( S+ q. r# _6 Q- X) ]( \$ W
1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
. m7 T( k/ v' C 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。
9 u3 @2 r- X0 g; j$ Y6 K+ i4 \" ~ 3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。. Y |" }. `2 N! n p* p
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。
$ o4 P7 B" a0 m+ s/ F" K5 n& C L
$ h$ h: @( U& ^$ H" {: a& ` 临床前研究的安全资料:
4 Z' z4 Q! s) a: d: X$ g 上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。0 @/ x @: e2 r. L2 R& s( ]4 N
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。 ( ^: i$ ?6 l6 ^" p
1 T8 E! M/ Y- q6 R# C% `# g 临床研究的安全资料:/ t6 t5 k0 p/ X# A9 D$ A
1. 对肾功能影响0 r8 N/ D) e! D; S/ E
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。2 q3 O4 p) K* d5 K; {7 D" L
2. 对肌酸激酶(CK)影响
% X9 A' b8 O, R% Z% o 核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。
( j% o4 A: P, `4 ?# ~: n+ C CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。
+ R" `8 u( b5 e. e' r- C 若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
% L4 ]: C i3 J- x" p# l 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大6 y& I' H( V3 X) @2 L
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
$ ]( f: ?" ^2 m& ^0 ~3 c( Y! h% t9 X. [/ ?
临床应用中的安全性
1 ]+ c/ r6 p3 n$ z 1. 停药后加重
( Y8 o0 F& S& y% V$ x% A 临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。; C+ y5 C& M( x8 D$ D" A \
2. 病毒变异和耐药. d" q8 B; }3 x
长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
5 a. B- ~, [5 N+ t, l0 d$ M3 B6 ~3 V0 ~# |/ X. o- f
小结: {2 r& t$ `. G( C, @+ Z) H) S
4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。/ w {! ?) `1 X- ~4 A1 _
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。
: r5 U8 |/ M! J- k- S! U2 } 当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。
: m4 _" B( L, @% O 临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。- y# _# c5 n3 k1 j3 X
! V& |7 m" f# g" h8 W【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩, w1 H( @+ w9 M5 [8 ~
转自肝宝宝乙肝社区】 |
|